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        研究揭秘前列腺癌放疗后免
        疫相关基因的长期表达变化

        发布人:admin   发布时间:2021-9-7   访问次数:250

        前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的主要原因之一。虽然与其他恶性疾病相比,前列腺癌患者的5年生存率相对较高,但有很大比例的患者会在治疗后复发。已有研究证明癌症细胞的免疫逃避是导致这一现象的主要原因。因此,研究放射治疗后肿瘤细胞中免疫相关基因的变化可能有助于为这些患者开发新的靶向治疗策略。

        虽然大多数原发性前列腺肿瘤是雄激素依赖的,可以进行雄激素剥夺治疗,但一些晚期前列腺癌患者具有激素抵抗性。放射治疗通过上调和激活相关通路(pro-survival pathways)导致肿瘤细胞的产生分级依赖适应性反应,这种通路可以通过分子抑制剂靶向抑制,从而增加对癌细胞的杀伤作用。近年来,免疫检查点抑制剂治疗各种类型的癌症在临床试验中有明显成效。令人失望的是,到目前为止,这些新疗法对前列腺癌患者的预后没有较为明显的作用。可能的原因可能是前列腺癌细胞毒性T淋巴细胞的浸润比其他实体瘤少,并且大部分原发性和转移性前列腺肿瘤的主要组织相容性复合体MHCI表达下调,有研究发现如果上调MHC I可以增强前列腺癌细胞的免疫原性,同时导致体内肿瘤膨胀型CD8 T淋巴细胞的增加。

        近期,Iris Eke教授及其团队发现了免疫相关基因表达的变化受到放疗方案的影响,这些发现对去势难治性前列腺癌患者的免疫治疗具有重要意义。

        为了确定照射后基因表达的长期变化,研究人员对PC3 (p53缺失)和LNCaP (p53野生型)前列腺癌细胞进行单剂量(SD, 10gy)或10份(每份1gy)的分步治疗(MF)照射。测定辐照后24小时和2个月的基因表达,并对免疫通路激活情况进行分析。此外,进行3D菌落形成试验和T细胞细胞毒性试验。与PC3相比,LNCaP具有更高的免疫原性基因基础表达,且更能被细胞毒T细胞杀灭。在两种细胞系中,MF(分布治疗)辐照后会导致多个免疫相关基因的表达立即增加,而SD(单剂量)辐照对辐射诱导的基因表达的影响在两个月后会更明显。PC3细胞经10gy SD照射后免疫原性和免疫抑制基因均上调,但LNCaP未上调。与未辐照对照相比, SD(10Gy)照射的PC3细胞中T细胞介导的细胞毒性显著增加,并可通过免疫检查点抑制剂进一步增强其作用。

        单剂量(SD)和多分馏(MF)照射的时间线

        照射以分级依赖的方式影响癌细胞中免疫相关基因的表达。了解这些变化可能是治疗原发性前列腺癌和复发性肿瘤的一个切入点。总的来说,该研究结果表明,辐射可以以分级依赖的方式调节癌细胞中免疫相关基因的表达。研究这些变化并且联合免疫疗法可能是治疗复发性肿瘤(特别是前列腺癌)的一种有前途的新方法。

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